Mit sechzehn Jahren wurde Gable von der High School verwiesen und schlug sich anschließend mit Gelegenheitsjobs durch. Mit 23 Jahren brachte ihn die Theatermanagerin Josephine Dillon, die später seine erste von insgesamt vier Ehefrauen wurde, nach Hollywood. Eine Statistenrolle in Die lustige Witwe von Erich von Stroheim war einer seiner ersten Auftritte.
1931 kam er bei MGM unter Vertrag. In dieser Phase spielte Gable meist Gangster- und Draufgängerrollen, die sich vor allem durch ihre Brutalität gegenüber Frauen auszeichneten.
Seine Rolle in Frank Capras Es geschah in einer Nacht bescherte ihm zur allgemeinen Verwunderung einen Oscar als besten Hauptdarsteller.