Call of Juarez: The Cartels Geschichte beginnt damit, dass ein fiktionales Drogenkartell einen Bombenanschlag auf das Gebäude einer amerikanischen Strafverfolgungsbehörde verübt. Das komplette Gebäude wird verwüstet und hunderte Menschen kommen ums Leben. Der Angriff erfolgte derart überraschend, dass die Amerikaner nun annehmen, dass die Bundesbehörden irgendwie von Mitgliedern des Kartells unterwandert wurden.
In einem letzten verzweifelten Versuch, stellen die amerikanischen Bundesbehörden ein Spezial-Sonderkommando zusammen, deren Aufgabe es ist, die Mitglieder des Kartells mit allen Mitteln dingfest zu machen. Das Sonderkommando besteht aus Kim Evans, einem ehemaligen Straßenkind mit Gang-Erfahrung, das nun beim FBI arbeitet, aus Eddie Guerra, einem DEA-Agenten mit einer ausgeprägten Spielleidenschaft und aus Ben McCall, einem brutalen L.A.P.D.-Detective und Nachfahre von Ray McCall, dem Protagonisten aus dem ersten Teil der Call of Juarez-Reihe.
Während das ungleiche Trio nach dem Kopf des Kartells fahndet, wird es mit verschiedenen Herausforderungen konfrontiert, die sie auf eine Reise von Los Angeles, Kalifornien, durch Arizona und New Mexico, nach Juarez in Mexico schickt. Um die ganze Angelegenheit noch komplizierter zu machen, haben Kim, Eddie und Ben ihre ganz eigenen Dämonen zu bewältigen. Daraus könnte in der Theorie ein einigermaßen komplexes und spannendes Spielerlebnis entstehen.